A História de São Francisco do Sul se confunde com a própria História do descobrimento do Brasil. Aqui primeiro chegaram os franceses, no ano de 1504, quando habitavam essas terras os amistosos índios carijós. A expedição, capitaneada por Binot Paulmier de Gonneville, a bordo no navio “Le Espoir”, após enfrentar fortes tormentas, chegou às águas abrigadas da Babitonga em 05 de janeiro.
Binot e sua tripulação permaneceriam até 03 de julho do mesmo ano, quando partiram para o retorno à cidade de origem, Honfleur na França. A relação com a tribo foi tão boa que em gratidão, pela hospitalidade, foi levado o filho do cacique, Içá Mirim, com a promessa de lhe ensinar sobre artilharia. Içá Mirim se casaria em 1521, aos 32 anos, com a filha do capitão Goneville, Suzanne.
Segundo historiadores, baseados em registros da época, a denominação de “São Francisco” é atribuída à passagem do navegador espanhol, João Dias de Solis, que esteve na região no ano de 1515. Mais adiante, quando da fundação da Vila de Nossa Senhora da Graça, o nome “São Francisco” foi acrescentado em referência a Baía, considerada “rio” na época: Nossa Senhora da Graça do Rio de São Francisco.
O povoamento efetivo ocorreu em 1658, com a chegada do vicentista Manoel Lourenço de Andrade, que trouxe familiares, agregados, animais, instrumentos agrícolas e ferramentas para exploração de minas. Em seguida, deu-se a construção da Igreja Matriz, concluída no ano de 1665, ocasião em que a Vila foi elevada à categoria de Paróquia. Primeiro capitão-mor, Manoel Lourenço foi sepultado na Igreja Nossa Senhora da Graça.
Durante os séculos XVII, XVIII e XIX a economia agrícola prosperou com o cultivo da mandioca, que chegou a ser exportada com expressividade para o centro do Império. São Francisco também produzia outros gêneros, como arroz em casca, milho, feijão, aguardente e peixe seco. A evolução social e econômica representou o reconhecimento, através da elevação à categoria de cidade, que se sucedeu em 15 de abril de 1847.